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          哮喘病因

          一、發病原因

          1.遺傳因素 哮喘是一種具有復雜性狀的,具多基因遺傳傾向的疾病。其特征為:①外顯不全,②遺傳異質化,③多基因遺傳,④協同作用。這些就導致在一個群體中發現的遺傳連鎖有關,而在另一個不同的群體中則不能發現。哮喘遺傳學協作研究組 (CSGA)研究了3個種族共140個家系,采用360個常染色體上短小串聯重復多態性遺傳標記進行全基因組掃描。將哮喘候選基因粗略定位于5p15;5q23-31;6p21-23;11q13; 12q14-24.2;13q21.3;14q11.2-13;17p11.1q11.2;19q13.4;21q21和2q33。這些遺傳學所鑒定的染色體區域可能含有的哮喘遺傳易感基因大致分3類:①決定變態反應性疾病易感的HLA-Ⅱ類分子基因遺傳多態性(如6p21-23);②T細胞受體(TcR)高度多樣性與特異性IgE(如14q11.2);③決定IgE調節及哮喘特征性氣道炎癥發生發展的細胞因子基因及藥物相關基因。(如11q13,5q31-33)5q31-33區域內含有包括細胞因子簇(IL-3,IL-4, IL-9,IL-13,GM-CSF)、β2腎上腺素能受體、淋巴細胞糖皮質激素受體(GRL)、白三烯C4合成酶(LTC4S)等多個與哮喘發病相關的候選基因。這些基因對IgE調節以及對哮喘的炎癥發生發展很重要,因此5q31-33又被稱為“細胞因子基因簇”。

          上述染色體區域的鑒定無一顯示有與一個以上種族人群存在連鎖的證據,表明特異性哮喘易感基因只有相對重要性,同時也表明環境因素或調節基因在疾病表達方面,對于不同的種族可能存在差異。同時提示哮喘和特應癥具有不同的分子遺傳基礎。這些遺傳學染色體區域很大,平均含>20Mb的DNA和數千個基因。且目前由于標本量的限制,許多結果不能被重復??梢?,尋找并鑒定哮喘相關基因還有大量的工作要做。

          2.變應原 哮喘最重要的激發因素可能是吸入變應原。

          (1)室內變應原:屋螨是最常見的,危害最大的室內變應原,是哮喘在世界范圍內的重要發病因素。常見的有4種:屋塵螨,粉塵螨,宇塵螨和多毛螨。90%以上螨類存在屋塵中,屋塵螨是持續潮濕氣候最主要的螨蟲。主要抗原為DerpI和DerpⅡ,主要成分為半胱氨酸蛋白酶或酪氨酸蛋白酶。家中飼養寵物如貓、狗、鳥釋放變應原在它們的皮毛、唾液、尿液與糞便等分泌物里。貓是這些動物中最重要的致敏者,其主要變應原成分feldl,存在貓的皮毛及皮脂分泌物中,是引起哮喘急性發作的主要危險因子。蟑螂為亞洲國家常見的室內變應原;與哮喘有關的常見為蟑螂美洲大蠊、德國小蠊、東方小蠊和黑胸大蠊,其中以黑胸大蠊在我國最為常見。真菌亦是存在于室內空氣中的變應原之一,特別是在陰暗、潮濕以及通風不良的地方,常見為青霉、曲霉、交鏈孢霉、分支孢子菌和念珠菌等。其中鏈格孢霉(AlteRNAria)已被確認為致哮喘的危險因子。常見的室外變應原:花粉與草粉是最常見的引起哮喘發作的室外變應原。木本植物(樹花粉)常引起春季哮喘,而禾本植物的草類和莠草類花粉常引起秋季哮喘。我國東部地區主要為豚草花粉;北部主要為蒿草類。

          (2)職業性變應原:可引起職業性哮喘常見的變應原有谷物粉、面粉、木材、飼料、茶、咖啡豆、家蠶、鴿子、蘑菇、抗生素(青霉素、頭孢霉素)異氰酸鹽、鄰苯二甲酸、松香、活性染料、過硫酸鹽、乙二胺等。

          (3)藥物及食物添加劑:阿司匹林和一些非皮質激素類抗炎藥是藥物所致哮喘的主要變應原。水楊酸酯、防腐劑及染色劑等食物添加劑也可引起哮喘急性發作。蜂王漿口服液是我國及東南亞地區國家和地區廣泛用來作為健康保健品的食物。目前已證實蜂王漿可引起一些病人哮喘急性發作,是由IgE介導的變態反應。

          3.促發因素

          (1)大氣污染:空氣污染(SO2、NO)可致支氣管收縮、一過性氣道反應性增高并能增強對變應原的反應。

          (2)吸煙:香煙煙霧(包括被動吸煙)是戶內促發因素的主要來源,是一種重要的哮喘促發因子,特別是對于那些父母抽煙的哮喘兒童,常因吸煙引起哮喘發作。

          (3)呼吸道病毒感染:呼吸道病毒感染與哮喘發作有密切關系。嬰兒支氣管病毒感染作為哮喘發病的啟動病因尤其受到關注。呼吸道感染常見病毒有呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、冠狀病毒,以及某些腸道病毒。與成人哮喘有關的病毒以鼻病毒和流感病毒為主;呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒和鼻病毒則與兒童哮喘發作關系密切。合胞病毒是出生后第一年的主要病原,在2歲以下的感染性哮喘中占44%,在大兒童哮喘中也有10%以上與其感染有關。有人報道:RSV感染后的近100%的哮喘或毛細支氣管炎患者的上皮細胞有IgE附著。因急性RSV感染住院的兒童在10年后,有42%發生哮喘。

          (4)圍生期胎兒的環境:妊娠9周的胎兒胸腺已可產生T淋巴細胞,第19~20周,在胎兒各器官中已產生B淋巴細胞,由于在整個妊娠期胎盤主要產生輔助性Ⅱ型T細胞(Th2)細胞因子,因而在肺的微環境中,Th2的反應是占優勢的,若母親已有特異性體質,又在妊娠期接觸大量的變應原(如牛奶中的乳球蛋白,雞蛋中的卵蛋白或螨蟲的Derp I等)或受到呼吸道病毒特別是合胞病毒的反復感染,即可能加重其Th2調控的變態反應,以至增加出生后變態反應和哮喘發病的可能性。

          此外,在妊娠晚期體內攝入多價不飽和脂肪酸的數量,將影響前列腺素E的生成,對Th2細胞調控的變態反應可能有關。母親在妊娠期間吸煙肯定會影響胎兒的肺功能及日后發生喘鳴的易感性。

          (5)其他:劇烈運動、氣候轉變及多種非特異性刺激如:吸入冷空氣、蒸餾水霧滴等。此外,精神因素亦可誘發哮喘。


          二、發病機制

          哮喘的發病機制較復雜。

          某些環境因素作用遺傳易感個體,通過T細胞調控的免疫介質釋放機制(細胞因子,炎癥介質)作用于氣道產生炎癥及氣道高反應性;同時氣道結構細胞特別是氣道上皮細胞與上皮下基質及免疫細胞的相互作用以及氣道神經調節的異常均加重了氣道高反應性,也直接或間接加重了氣道炎癥,在環境因素的進一步作用下,使炎癥加重,氣道平滑肌收縮,而出現癥狀性哮喘。

          1.免疫學機制 免疫系統在功能上可分為抗體介導和細胞介導的免疫過程,均參與炎癥的發展。B淋巴細胞產生和分泌特異性抗體,而T淋巴細胞,除了控制B細胞的功能外,還可通過分泌細胞因子發揮炎癥前效應。免疫反應一個關鍵步驟是T細胞被抗原激活,這一過程需經抗原提呈細胞如樹突狀細胞、巨噬細胞等的抗原傳遞作用實現。

          (1)Th1/Th2機制:最近幾年,對T輔助細胞功能的認識取得重大進展。研究認為:諸如哮喘一類變態反應是由Th2細胞驅導的,對無害抗原或變應原的一種高反應。CD4 T輔助細胞按其功能分為兩群:Th1和Th2。Th1和Th2均分泌白介素-3(IL-3)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)以及腫瘤壞死因子(TNF)。Th1主要合成釋放干擾素(IFN)、白介素-2(IL-2),調節免疫抗感染的功能;Th2則主要生成IL-4、IL-5、IL-10及IL-13等,主要調控變態反應。IFN-r及IL-4分別為Th1和Th2特征性細胞因子。IL-4是Th2細胞選擇性發育及擴增的必需細胞因子。B細胞合成分泌特異性IgE依賴于IL-4的存在。IL-4及IL-4受體α鏈的表達,是抗原激發導致嗜酸性粒細胞聚集、黏液過度分泌及氣道高反應性等哮喘特征性氣道炎癥的基礎。IL-13是與IL-4密切關聯的細胞因子,亦能與IL-4受體α鏈結合,誘發哮喘急性發作。研究提示:抗原促發急性哮喘發作的細胞因子機制可能主要通過經IL-4受體α鏈介導的信號傳導通路起效應的。

          如上所述,作為調節免疫抗感染功能的Th1細胞與調控變態反應功能的Th2細胞在體內呈現一種相互約束,相互消長的平衡狀態。

          IFN-α,IL-12可促使活化的Th0細胞向Th1方向發育,而IL-4則促使其向Th2方向發育。在Th1占優勢的疾病如多發性硬化癥,I型糖尿病患者中,其哮喘發病率較低;動物實驗表明,感染結核分枝桿菌后,由變應原激發的I型變態反應受到抑制,這是因為結核分枝桿菌可活化Th1功能。新生兒或出生2個月嬰兒接種卡介苗,可使Th1細胞因子分泌活性增強,其可能機制是,在妊娠早期的胎兒其單個核細胞和巨噬細胞表面的CDl4是細菌脂多糖(內毒素)的高親和力受體,它在啟動非特異性的先天細菌感染免疫反應中是一個關鍵因子,而卡介苗中的主要活性成分之一為脂多糖。盡管胎兒處于Th2占優勢的環境,但細菌非特異性的免疫刺激可激活CDl4,提高Th1功能。

          在Th2細胞的調控下,可通過分泌的IL-4調控B淋巴細胞生成特異IgE,后者進一步結合到存在肥大細胞、嗜酸性粒細胞上的特異性受體,使之呈現致敏狀態,一旦再暴露于同種抗原,抗原與細胞表面特異性IgE交聯從而導致炎性介質釋放的鏈式反應。組胺、白三烯類物質包括LTB4,LTC4,LTD4及LTE4等是早期及遲發相反應的主要炎性介質。這些介質可引起氣道血管通透性增加,黏膜水腫,平滑肌痙攣及黏液分泌亢進。這種反應是即刻產生的,這就是“T細胞調控,IgE依賴”機制。最近研究表明,IgE還可介導抗原提呈,使Th0細胞向Th2方向發展。

          Th2細胞還可通過釋放的多種細胞因子(IL-4,IL-13,IL-3,IL-5等)直接引起各種炎癥細胞的聚集及激活,以這種方式直接促發炎癥反應——遲發型變態反應。嗜酸性粒細胞聚集活化分泌主堿基蛋白、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白以及嗜中性粒細胞分泌的蛋白水解酶均可進一步加重炎癥過程(T細胞調控,非IgE依賴機制)。

          (2)樹突狀細胞:樹突狀細胞是肺內主要的抗原遞呈細胞。研究表明:這些樹突狀細胞啟動了呼吸道Th2細胞的發育。由血循環中來的樹突狀細胞在氣道黏膜內形成一個網絡,攝取并處理吸入抗原,繼而移行到局部淋巴結,把處理過的抗原傳遞給CD4 T細胞。呼吸道樹突狀細胞,或稱之為DC2細胞,是在表型上未成熟的樹突狀細胞,這種細胞表達低水平的表面MHCⅡ類抗原,產生IL-10,但僅生成極小量IL-12;此種局部細胞因子內環境,使CD4 T細胞偏向Th2方向發育。相反,外周淋巴器官的樹突狀細胞,是成熟的樹突狀細胞,能表達高水平的MHCⅡ類抗原并產生IL-12,誘導Th1方向的分化。如果CD4 T細胞被抗原激活是在存在IL-12的環境下,細胞將向Th1群體分化;而在IL-4的環境下則向Th2方向發展。研究還發現:黏膜DC2細胞,能以一種非IL-4依賴方式,刺激Th2細胞分化。提示某些所謂內源性哮喘可能是通過此途徑致病的。

          (3)GATA-3和C-Maf:GATA-3是一種T細胞發育、Th2分化以及Th1/Th2平衡的關鍵調節因子。GATA-3屬GATA轉錄因子家族,它能結合到WGATAR(W=A/T,R=A/G)DNA序列;IL-5啟動子中存在這樣一個GATA結合位點。在非Th2環境內,單一的GATA-3便足以激活IL-5啟動子,誘導IL-5基因的轉錄。非活化態的CD4 T細胞表達低水平的GATA-3 mRNA,當細胞向Th2分化時,GATA-3表達顯著上調;而當細胞朝向Th1方向發展時,GATA-3表達則顯著被下調。發育中的Th1如過度表達GATA-3能導致IL-12受體β2亞單位表達受阻,并同時使IFN產生障礙。研究證實:GATA-3控制Th2活性通過誘導Th2細胞因子基因表達,并且誘導Th細胞偏向Th2功能分化,在哮喘患者氣道中呈現顯著的GATA-3表達增加,且此種表達增加是與IL-5表達及氣道高反應性顯著相關的。抑制GATA-3可導致局部及全身Th2反應遲鈍,局部炎癥反應(嗜酸性粒細胞聚集、黏液過度分泌)減輕,以及IgE生成顯著減少。

          轉錄因子C-Maf被定義為Th2特異因子;具有IL-4啟動子的轉錄激活作用。C-Maf陰性小鼠,IL-4生成受阻,但IL-5、IL-13表達正常,因而仍能產生正常水平IgE。此外,另一些轉錄因子:NF-KB、NF-AT、c/EBPB和AP-1對于Th2基因表達亦是十分重要的。

          2.炎癥細胞黏附機制 由于細胞因子激活毛細血管(靜脈端)內皮微結構,也包括氣道上皮,導致黏附分子活性增加,包括有E-選擇素家族中的內皮-白細胞黏附分子-1,球蛋白超級家族中的細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)等,促進了各種白細胞在毛細血管壁的聚集、附壁及遷徙,導致炎癥細胞在氣道內聚集。

          3.氣道上皮與基質相互作用的機制 在哮喘的氣道,可見支氣管上皮細胞高度異常;結構上的改變包括柱狀上皮細胞從它們附著的基底部分離,功能上的改變包括前炎因子、生長因子以及系列炎性介質生成酶的表達增加。在損傷的上皮結構下方,有上皮下成纖維細胞的增生,以及由此引起間質膠原沉積增厚及上皮下基底膜密度的增強。哮喘氣道上皮此種特征性病理改變,可能是與調節上皮損傷修復的主要生長因子——表皮生長因子(EGF)受體受損,繼而由此介導了上皮非正常修復有關。表皮生長因子受體的表達異??赡芤鹕L因子群之間的平衡改變,如促進表皮生長的EGF生成減少而使轉移生長因子(TGF)表達增高,后者可促進基質成纖維細胞與平滑肌細胞增殖。此外一些參與氣道收縮及重塑的重要因子如內皮素-1,還具有促進炎癥因子表達的效應,使上皮修復持續活躍并趨向一種非正常愈合的過程,在Th2細胞因子局部內環境的協同作用下,上皮間充質營養單位之間的交流發生改變,上皮下成纖維細胞被活化使過量基質沉積,不僅如此,活化的上皮細胞與上皮下成纖維細胞還可生成釋放大量的炎性介質,導致氣道重塑,并向全氣道擴展。由此推測,保護氣道黏膜,恢復正常上皮細胞表型,可能在未來哮喘治療中占有重要地位。

          4.氣道的神經調節機制 哮喘病人的氣道對外界刺激的反應閾降低,過去認為:副交感神經系統的興奮性增高與氣道高反應性有關。進一步研究證實,氣道的神經調節除了經典的膽堿能和腎上腺能神經系統外,還存在著非膽堿能、非腎上腺能神經系統。這些神經末梢可釋放一些神經肽類,其中P物質、神經激肽A、神經激肽B、降鈣素基因相關肽等可引起支氣管平滑肌收縮、黏液分泌過度、血管通透性增強;另一些介質包括血管活性腸肽(VIP)及氧化亞氮(NO)可使支氣管平滑肌舒張。此中NO的作用日益受到重視,在正常情況下主要產生構建型NO(cNO)。在哮喘發病過程中,細胞因子刺激氣道上皮細胞產生的誘導型NO(iNO),則可使血管擴張,加重炎癥過程。

          5.病理 廣泛的氣道狹窄是產生哮喘臨床癥狀最重要的基礎。氣道狹窄的機制包括:支氣管平滑肌收縮,黏膜水腫,慢性黏液栓形成,氣道重塑及肺實質彈性支持的丟失。

          哮喘發病早期或急性發作時產生的氣道狹窄,多為氣道平滑肌收縮和黏膜水腫,此時很少發現器質性改變,氣道狹窄有較大的可逆性;隨著病情持續、黏膜水腫進一步發展,且由于炎性細胞特別是嗜酸性粒細胞聚集,黏液分泌亢進,可出現慢性黏液栓形成,此時臨床癥狀持續且緩解不完全。若哮喘反復發作,即可進入氣道不可逆階段,主要表現為支氣管平滑肌肥大,氣道上皮細胞下的纖維化及氣道重塑,及周圍肺組織對氣道的支持作用消失,此時即使用大劑量皮質激素,效果仍較差。

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